我國藥用玻璃的標準及標準化體系

　　藥用玻璃是直接接觸藥品的包裝材料，在藥品包裝材料領域占有很大比重，且具有不可替代的性能和優(yōu)勢，其標準對藥品包裝質量及行業(yè)發(fā)展有著至關重要的影響。
    《中華人民共和國藥品管理法》第52條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器必須符合藥用要求和安全標準�！薄吨腥A人民共和國藥品管理法實施條例》第44條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法、產品目錄和藥用要求與標準,由國務院藥品監(jiān)督管理部門籌備制定并公布�！备鶕鲜龇煞ㄒ�(guī)要求,國家藥品監(jiān)督管理局自2002年以來分期分批籌備制定并發(fā)布了113項藥品包裝容器(材料) 標準(包括2004年計劃發(fā)布標準) ，其中藥用玻璃包裝容器(材料) 標準43項,標準數量占全部藥包村標準總量的38%,標準范圍覆蓋了用于注射粉針劑、水針劑、輸液劑、片劑、丸劑、口服液及凍干、疫苗、血液制品等各類劑型的藥用玻璃包裝容器。已經初步形成比較完善、規(guī)范的藥用玻璃標準化體系。這些標準的制定發(fā)布和實施，對藥用玻璃包裝容器的更新換代、提高產品質量、保證藥品質量,加快同全部標準和全部市場接軌、促進和規(guī)范我國藥品玻璃行業(yè)健康、有序、快速發(fā)展，具有舉足輕重的意義和作用。
    藥用玻璃的標準化體系
    按照國家藥品監(jiān)督管理局關于制定藥包材標準按材料劃分，一種材料(品種) 一個標準的原則，藥用玻璃已經發(fā)布和待發(fā)布的標準共43項。按標準類型分為三類,靠前類產品標準共23 項,其中已發(fā)布18 項,2004年計劃發(fā)布5項;第二類試驗方法標準17 項,其中已發(fā)布10項,2004 年計劃發(fā)布7 項;第三類基礎性標準共3 項，其中已發(fā)布1 項，2004 年待發(fā)布2 項。靠前類產品標準23 項，按產品類型共分為8種，其中《模制注射劑瓶》3 項《管制注射劑瓶》3 項《玻璃輸液瓶》3 項《模制藥瓶》3 項《管制藥瓶》3 項，《管制口服液瓶》3 項,《安瓶》2項《玻璃藥用管》3 項(注:該產品為加工各類管制瓶、安瓿的半成品) 。接材料共分為三類,其中硼硅玻璃8 項，硼硅玻璃包括α= (4～5)×10 ( - 6) K( - 1) (20～300 ℃) 的中性玻璃和α= (3. 2～3. 4) ×10 ( - 6) K( - 1) (20～300 ℃)的3. 3 硼硅玻璃。這類玻璃材質為全部中性玻璃，通常也稱為Ⅰ類玻璃或高等料。低硼硅玻璃8 項，低硼硅玻璃為α= (6. 2～7. 5) ×10 ( -6) K( - 1) (20～300 ℃) 。這類玻璃材質為我國特有的不能和全部標準接軌的準中性玻璃，通常也稱為乙級料。鈉鈣玻璃7 項，鈉鈣玻璃為α= ( 7. 6 ～ 9. 0) ×10 ( - 6) K ( - 1 ) ( 20 ～300 ℃) ，這類玻璃材質一般經硫化處理，表面耐水性能達到2 級。
    第二類檢驗方法標準17 項，這些檢驗方法標準基本覆蓋了藥用玻璃各類產品的性能、指標等各種檢驗項目，特別是對玻璃化學性能的檢驗參照ISO 標準增加了新的耐水性能、耐堿耐酸性能的檢驗，為使藥用玻璃的各類產品適應不同性質、劑型的藥品,對化學穩(wěn)定性的鑒定提供了更多、更一體、更科學的檢驗方法，這些檢驗方法對保證藥用玻璃的質量，從而保證藥品的質量都將起到重要的作用。另外還增加了對有害元素浸出量的檢驗方法，以確保藥用玻璃對藥品安全性的保證。對藥用玻璃的檢驗方法標準還需要進一步補充完善。例如，安瓿耐堿脫片的檢驗方法、折斷力的檢驗方法及抗冷凍沖擊檢驗方法等都對藥用玻璃的質量和應用有著重要的影響。
    第三類基礎性標準共3項,其中《藥用玻璃成份分類及其試驗方法》是參照ISO 12775-1997《正常大規(guī)模生產的玻璃按成份分類及其試驗方法》，為對藥用玻璃成份分類及其試驗方法標準有一個明確的界定，以區(qū)分其他行業(yè)對玻璃材料的分類而制定的。另外兩個基礎性標準分別對玻璃材料成份的有害元素鉛、鎘和砷、銻進行了限定，以確保盛裝各類藥品的安全、有效。
    藥用玻璃標準的特點
    藥用玻璃標準是藥包材標準體系的一個重要分支。由于藥用玻璃要直接接觸藥品，有的還要進行較長時間的藥品貯存，藥用玻璃的質量直接關系著藥品的質量,涉及人身的健康和安全。所以藥用玻璃標準具有特殊、嚴格的要求，歸納起來有以下特點:
    較為系統(tǒng)、一體，增強了產品標準的選擇性,克服了標準對產品的滯后性
    新標準確定的同一種產品根據不同的材質制定不同標準的原則，非常大地拓展了標準覆蓋的范圍,增強了各類新藥特藥對不同玻璃材質、不同性能產品的適用性和選擇性，改變了一般產品標準中標準對于產品發(fā)展的相對滯后。例如,新標準覆蓋的8 種藥用玻璃產品中,每一種產品的標準都按材質、性能分為3 類，靠前類為硼硅玻璃，第二類為低硼硅玻璃，第三類為鈉鈣玻璃。雖然某一類材質的某一種產品現在還沒有生產，但是該類產品的標準已經出臺，解決了通常產品生產出來再制定標準的滯后問題。各類不同檔次、不同性能、不同用途和劑型的藥品對各類不同材質的產品及標準，具有更靈活、更大的選擇空間。
    明確了硼硅玻璃和低硼硅玻璃的定義全部標準ISO 4802. 1 - 1988《玻璃器皿、玻璃容器內表面的耐水性第1 部分:用滴定法進行測定和分級》將硼硅玻璃(包括中性玻璃)定義為含三氧化二硼(B-2O-3) 5～13 %(m/ m)的玻璃，但是1997 年發(fā)布的ISO 12775《正常大規(guī)模生產的玻璃成份分類及其試驗方法》中定義硼硅玻璃(包括中性玻璃) 含三氧化二硼(B-2O-3) 大于8 %( m/ m) 。按照1997 年全部標準對玻璃分類原則，我國藥用玻璃行業(yè)多年來廣泛應用的B-2O-3 6 %(m/ m) 左右的玻璃材質不應稱為硼硅玻璃或中性玻璃。試驗證明，這類材質的玻璃顆粒法耐水性和內表面耐水性試驗有的是達不到1 級和HC1 級的,或者是介于1 級和2 級的邊緣。實踐也證明,這類玻璃在使用中有的會出現中性不合格或脫片現象,但這類玻璃在我國已生產使用多年,新標準保留了這種材質的玻璃并規(guī)定其B-2O-3 的含量應符合5 - 8 %(m/ m) 的要求，明確定義了這類玻璃不能稱為硼硅玻璃(或中性玻璃) ，而將其命名為低硼硅玻璃。
    積較采用ISO 標準，與全部標準接軌新標準一體參照了ISO 標準及美國、德國、日本等先進國家的工業(yè)標準和藥典，并結合我國藥用玻璃工業(yè)的實際，從玻璃類型和玻璃材質兩方面達到了與全部標準的接軌。
    玻璃材質類型:新標準中共有4 種玻璃類型，其中硼硅玻璃2 種，包括3. 3 硼硅玻璃[α=(3. 3 ±0. 1) ×10 ( - 6) K( - 1) ]和5. 0 中性玻璃[α= (4～5) ×10 ( - 6) K( - 1) ] ,低硼硅玻璃[α= (6. 2～7. 5) ×10 ( - 6) K( - 1) ]1 種,鈉鈣玻璃[α= (7. 6～9. 0) ×10 ( - 6) K( - 1) ]l 種,所以按材質分共有4 種玻璃類型。由于鈉鈣玻璃在實際生產與應用中包括大量的經過中性化表面處理的一種，所以按產品又分為5 種。上述4 種玻璃類型和5 種玻璃產品包括了全部標準、美國藥典和我國特有的藥用玻璃種類。另外,標準覆蓋的8 類產品中,只有安瓿制定了《硼硅玻璃安瓿》和《低硼硅玻璃安瓿》2 個標準,而《硼硅玻璃安瓿》標準中只有一種α= (4～5) ×10 ( - 6) K( - 1) 的5. 0 硼硅玻璃而沒有α= (3. 3 ±0. 1) ×10 ( - 6) K( - 1) 的3. 3 硼硅玻璃，主要是因為全部上也沒有這種產品，而且3. 3 硼硅玻璃的軟化點較高，造成安瓿裝藥封口時比較困難。實際上，全部標準只有一種5.0 的硼硅玻璃安瓶，而沒有3. 3 硼硅玻璃安瓿和鈉鈣玻璃安瓿。關于我國特有的低硼硅玻璃安瓿，在目前國內由于種種原因使5. 0 硼硅玻璃安瓿尚未形成大規(guī)模穩(wěn)定生產的特定時期，只能作為一種過渡產品，較終還是要限用低硼硅玻璃安瓿，發(fā)展5. 0 硼硅玻璃安瓿，盡快實現與全部標準和產品的一體接軌。
    玻璃材質性能:新標準中規(guī)定的熱膨脹系數α,3. 3 硼硅玻璃和5. 0 硼硅玻璃兩種類型完全與全部標準一致。低硼硅玻璃為我國特有的,全部標準沒有這類材質產品。鈉鈣玻璃ISO 規(guī)定為α= (8～10) ×10 ( - 6) K( - 1) ,新標準規(guī)定為α= (7. 6～9. 0) ×10 ( - 6) K( - 1) ,指標略嚴于全部標準。新標準中,3. 3 硼硅玻璃,5. 0 硼硅玻璃和鈉鈣玻璃在121 ℃顆粒法耐水性的材質化學性能均與全部標準相一致。另外,上述3 種玻璃類型中，對化學成分氧化硼(B-2O-3) 含量的規(guī)定也完全與全部標準接軌。
    玻璃產品性能:新標準中規(guī)定的產品性能內表面耐水性、抗熱震性、耐內壓力的指標均與全部標準一致。內應力指標ISO 標準規(guī)定安瓿為50nm/ mm ,其他產品為40nm/ mm ,而新標準規(guī)定包括安瓿均為40nm/ mm ,所以安瓿的內應力指標略高于ISO 標準。
    標準格式向藥典靠攏，標準內容向貿易型標準轉變
    新標準格式及項目的設立參照了中華人民共和國藥典的編寫格式，標準名稱按照材料、應用、形狀的順序格式擬定。項目設立突出了鑒別的內容，以熱膨脹系數和三氧化二硼的含量來界定玻璃的材質類型。標準內容主次分明、要點突出，對主要的性能指標和有害元素的限定列入正文，作為強制性指標。對外觀指標規(guī)定了光潔平整不應有明顯的缺點，對產品具體的外觀缺點如氣泡、結石、條紋及表面各種缺點可由供需雙方以協議、標準或合同附件等形式予以確定。新標準還對規(guī)格尺寸各項指標列入標準的附錄作為推薦性的項目，以滿足市場多樣化和新品種、新造型的需要,但筆者認為，標準附錄中規(guī)格尺寸的公差應該為強制性的，以確保產品規(guī)格尺寸公差精度的一致性和產品的使用性能。
    檢驗項目一體,配套檢驗標準齊全
    新標準與ISO 相關產品標準及國外相關產品標準相比，檢驗項目較為一體，主要增加了熱膨脹系數的測定、B-2O-3 含量的測定，以鑒別玻璃的材質。由于我國目前多數藥用玻璃產品中仍然采用三氧化二砷(As-2O-3) 或復合澄清劑三氧化二銻(Sb-2O-3) + 三氧化二砷(As-2O-3) 作為玻璃熔制的澄清劑引入，因此，新標準中增加了對上述有害元素溶出量的限量控制，以確保被包藥品安全有效。
    新標準中為產品標準配套的檢驗標準較為齊全，產品標準中所有的指標和項目都有相應的檢驗標準供選用，重要性能的檢驗方法標準都采用了ISO 標準的檢驗方法。
    藥用玻璃標準的應用
    各類產品、不同材質形成縱橫交織的標準化體系，為各類藥品選擇科學、合理、適宜的玻璃容器提供了充分的依據和條件。不同劑型、不同性質和不同檔次的各類藥品對藥用玻璃的選擇應用應遵循下述原則:
    良好適宜的化學穩(wěn)定性原則
    用于盛裝各類藥品的玻璃容器同藥品之間應具備良好的相容性,即保證在藥品的生產、貯存及使用中不能因玻璃容器化學性能的不穩(wěn)定，相互之間的某些物質發(fā)生化學反應而導致藥品的變異或失效。例如,血液制劑、疫苗等高等藥品必須選擇硼硅玻璃材質的玻璃容器，各類強酸、強堿的水針制劑，特別是強堿的水針劑也應選用硼硅玻璃材質的玻璃容器。目前,我國大量使用的低硼硅玻璃安瓿用于盛裝水針制劑是不適宜的，這類玻璃材質要逐步向5. 0 玻璃材質過渡,以盡快同全部標準接軌，確保其盛裝的藥品在使用中不脫片、不渾濁、不變質。對一般的粉針劑、口服劑及大輸液等藥品,使用低硼硅玻璃或經過中性化處理的鈉鈣玻璃還是能滿足其化學穩(wěn)定性要求的。藥品對于玻璃的侵蝕程度，一般是液體大于固體，堿性大于酸性，特別是強堿的水針劑對藥用玻璃的化學性能要求更高。
    良好適宜的抗溫度急變性
    不同劑型的藥品在生產中都要進行高溫烘干、消毒滅菌或低溫凍干等工藝過程，這就要求玻璃容器具備良好適宜的抵抗溫度劇變而不炸裂的能力。玻璃的抗溫度急變性主要和熱膨脹系數有關，熱膨脹系數越低，其抵抗溫度變化的能力就越強。例如，許多高等的疫苗制劑、生物制劑及凍干制劑一般應選用3. 3 硼硅玻璃或5. 0 硼硅玻璃。國內大量生產的低硼硅玻璃經受非常大溫度差劇變時，往往易產生炸裂、瓶子掉底等現象。近年來，我國的3. 3硼硅玻璃有很大發(fā)展，這種玻璃特別適用于凍干制劑，因為它的抗溫度急變性能優(yōu)于5. 0 硼硅玻璃。
    良好適宜的機械強度
    不同劑型的藥品在生產過程中及運輸裝卸中都需要經受一定的抗機械沖擊，藥用玻璃容器的機械強度除了和瓶型、幾何尺寸、熱加工等有關外，玻璃材質對其機械強度也有一定的影響，硼硅玻璃的機械強度優(yōu)于鈉鈣玻璃。
    結論
    綜上所述，藥用玻璃新標準的發(fā)布實施，對建立一個完善、科學的標準化體系，加快與全部標準和全部市場接軌的步伐，對提高藥包材質量、保證藥品質量、促進行業(yè)發(fā)展及全部貿易，都將起到積較的推進作用。當然，同整個藥包材標準體系一樣，已經初步形成的藥用玻璃標準體系還有很多需要進一步改進、提高和完善的問題，特別是要適應高速發(fā)展的醫(yī)藥行業(yè)，適應全部市場整體化的要求。在標準的編制、內容及指標及采用全部標準、與全部市場接軌的程度上，都需要在修訂時進行適當的調整和補充。